麻省理工学院研究人员首次合成了维替西林A

中东及北非通讯社，华盛顿： 麻省理工学院的科学家成功合成了维替西林A，这是一种复杂的真菌化合物，早在50多年前就被发现，并因其抗癌特性而广为人知。这一成果标志着该化合物首次在实验室合成，并解决了有机化学领域长期以来限制对该分子进行科学研究的难题。

维替西林A最初于20世纪60年代初从真菌中分离出来，因其生物活性（包括干扰癌细胞生长的能力）而备受关注。尽管早期展现出如此巨大的潜力，但由于其高度复杂的分子结构， 研究人员一直未能合成出这种化合物。其结构与相关的真菌化合物仅有细微差别，但正是这些细微的差异，使得构建具有其生物功能所需的精确三维结构的分子成为重大障碍。

这项最新发表的研究成果展示了如何利用合成化学的进步克服这些挑战。 麻省理工学院化学教授、该研究的资深作者之一穆罕默德·莫瓦萨吉表示，这项研究使人们更清楚地理解了微小的结构变化如何显著增加合成的复杂性。研究人员开发出能够控制化学键形成顺序的方法，从而在科学界数十年尝试失败后，成功构建了该化合物。

实验室对一种维替西林A衍生物的测试显示，其对人类癌细胞具有活性，包括对弥漫性中线胶质瘤（一种罕见且侵袭性强的儿童脑癌）的活性。弥漫性中线胶质瘤的治疗选择有限，预后较差，因此一直是当前研究的重点。这些发现是使用培养的人类癌细胞获得的，代表的是早期实验结果，而非临床数据。

这项研究由莫瓦萨吉和丹娜-法伯癌症研究所、 波士顿儿童癌症和血液疾病中心以及哈佛医学院的医学副教授齐俊共同领导。他们的研究结果发表在《美国化学会志》上，该杂志是化学领域领先的同行评审期刊之一。

真菌化合物合成领域长达数十年的难题终于解决

在分子水平上，维替西林A由两个相同的半分子组成，这两个半分子必须融合在一起才能形成具有精确空间构型的二聚体。实现这种精确的排列是几十年来阻碍其合成的核心挑战。研究人员表示，即使在组装过程中方向出现微小的偏差，也会破坏化合物的生物学特性，因此严格控制其三维结构至关重要。

为了解决这个问题，研究团队设计了一个包含16个步骤的合成流程，精确控制了每个化学键的形成时间和方式。 研究人员改变了传统的成键反应顺序，并在关键步骤中暂时保护了脆弱的分子区域，防止其断裂。某些官能团被特意隐藏起来，直到分子的两部分成功连接后才暴露出来，从而确保最终化合物具有所需的三维结构。

化学反应的时机至关重要

莫瓦萨吉表示，这项研究凸显了化学合成中时机的重要性。通过改变关键步骤的顺序， 研究人员能够引导分子形成正确的构型，这是此前未能实现的。该方法还允许合成维替西林A的相关变体，这些变体可用于研究微小的化学修饰如何影响生物活性。

随着实验室合成技术的成熟，现在可以生产足够数量的维替西林A，用于更广泛的科学研究。齐教授表示，天然化合物在药物发现中一直发挥着重要作用，而合成维替西林A的出现，使得研究人员能够更深入地研究该分子与癌细胞的相互作用。研究人员计划采用化学、化学生物学、癌症生物学和以患者为中心的研究等综合方法，来研究维替西林A的特性，旨在加深对维替西林A在癌症科学中潜在作用的理解。